2019年诺贝尔生理学或医学奖成果应用 之 低氧训练对身体机能影响的益处

一、 2019年诺贝尔生理学或医学奖

北京时间2019年10月7日下午，诺贝尔生理学或医学奖获奖人名单率先被揭晓：威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)，彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)获得这一奖项。获奖理由为发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。

当动物细胞周围的氧气水平发生变化时，其基因表达就会发生根本性的变化。基因表达的这些变化会改变细胞代谢，造成组织重建，甚至导致心率和通气量增加等机体反应。

在20世纪90年代初期的研究中，格雷格·塞门扎发现了一种调节这些氧依赖性反应的转录因子，并在1995年纯化和克隆了它。他将这种因子称为HIF，即缺氧诱导因子（Hypoxia Inducible Factor） 。

二、缺氧诱导因子

缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIFs）是一种在细胞环境中的转录因子，因氧含量而产生不同反应的，主要是在氧气减少或缺氧的情况下活化。

图1   HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 复合体 的结构之一

三、缺氧诱导因子- 1 在高原低氧训练中的研究

1 HIF-1 在高原低氧训练中的研究

利用缺氧作为运动员的一种机能刺激，合理控制低氧暴露的程度与时间，以达到生理适应的目的，对提高运动成绩是有益处的。研究证明，低氧训练在机体分子水平的结果是：导致HIF-1mRNA 上调增加；作为后反应的结果，使肌红蛋白、 VEGF 和糖酵解水平增加，肌肉线粒体和毛细血管的密度增加，促进 EPO水平以及血液携氧能力增加，有利于运动能力的提高。

1.1 HIF-1 对促红细胞生成素（ EPO）的影响

高原训练的效果很大程度上取决于血红细胞的数量和质量，红细胞的生成主要受到促红细胞生成素（ EPO）的调节。低氧训练可以使机体血清中的 EPO 浓度升高。研究发现，HIF-1 是介导低氧诱导的 EPO 基因表达的关键因子。 HIF-1 与 EPO 基因3′端的增强子结合，通过反式激活作用可以激活 EPO 基因的转录，从而诱导增加红细胞数目，提高血红蛋白的含量，使血液中氧的运输能力提高，进而提高低氧训练下的运动能力。

1.2 HIF-1 对血管内皮生长因子（ VGEF）的影响

血管内皮生长因子（ VEGF）是血管生成的主要调节因子，具有很强的促进血管内皮细胞分裂的功能。 Hudlicka 等报道，高原低氧适应后心率的下降与心脏毛细血管的增生有关。HIF-1 诱导 VEGF 基因转录，引起组织毛细血管增生，可以改善心脏和骨骼肌自身的氧和养料供应，对机体有氧运动能力的提高极为有利。在低氧训练中 HIF-1 表达增强能活化 VGEF 基因的转录和增强 VGEFmRNA 的稳定性，上调其基因的表达而促进血管的新生，更有利于组织氧和营养成分的供给，降低由于慢性缺氧对组织生长和体重的负面影响，增强机体的体能。 研究表明，低氧或低氧训练时，VGEF mRNA 水平的表达与 HIF-1αmRNA 水平具有同步变化的关系。 Hoppeler通过对未经训练的健康人在低氧状态下进行 6 周耐力训练后，发现其骨骼肌 HIF-1αmRNA 出现明显的上调，并进一步导致 VGEFmRNA、 肌红蛋白 mRNA 表达的增加，但在正常氧状态下则没有观察到这个结果，且低氧训练导致 HIF-1αmRNA 表达增加不依赖于运动训练的强度。

1.3 HIF-1 对糖酵解的影响

在缺氧条件下较长时间的运动过程中主要依靠糖酵解产生的 ATP 供能。已证实，许多与葡萄糖摄取及糖酵解的基因均为HIF-1 目的基因。 糖酵解主要的酶如葡萄糖转运子-1、 丙酮酸激酶（ PKM）、 乳酸脱氢酶（ LDHA）等受到 HIF-1 的诱导而合成增多，使糖酵解成为替代途径来满足心肌的能量代谢的需要。 当细胞内能量增多，HIF-1 又可以被迅速降解从而抑制糖酵解，由此来维持心肌内能量的平衡。另外还有证据表明 HIF-1 可以通过抑制糖异生的过程促进糖酵解的进行。

1.4 HIF-1 对 iNOS 的影响

NO 在神经系统、免疫系统、心血管系统的调节以及运动时骨骼肌血流量、 氧摄取和葡萄糖转运均起着重要的调节作用。 正常情况下，心肌组织中的 NO 是由内皮型 NO 合酶（ eNOS）催化合成的，以调节冠脉循环、 心率及心肌收缩性。eNOS 是 NO 合成的限速酶，二者存在着必然的依存关系。运动引起 NO 升高可能是由于运动训练使 NOS mRNA 的表达上调，NOS 生成增加。研究发现一氧化氮能够抑制 HIF-1 的转录活性，推测 iNOS 可能通过一氧化氮途径下调 HIF-1α 蛋白质的表达水平。

2 HIF-1 在高原低氧训练中研究的意义

HIF-1 表达的增加对高原低氧训练的效果是积极的。在高原低氧训练中，HIF-1 越来越受到人们的关注。 研究表明：HIF-1参与低氧反应的调节过程，被认为是细胞对低氧环境产生适应的一个关键环节。 机体在低氧下运动时，HIF-1 增加了 VEGF、EPO 基因的表达以及促进糖酵解的进行。血管的增生和携氧能力具有交互作用，两者叠加进一步促进氧运输能力提高。HIF-1活性的增加可以明显地提高糖酵解代谢的速率，因此可以预测低氧训练也可以诱导 HIF-I 的活性，进而使肌肉无氧能力提高。

长期暴露在较严重的缺氧环境对运动能力和肌肉结构是有害的，但利用缺氧作为运动员的一种机能刺激，控制低氧暴露的程度与时间，以达到生理性适应的目的，对提高运动成绩则是有益的。研究认为，低氧训练在机体分子水平的结果是：导致HIF-1 亚基 mRNA 上调增加，从而作为后反应的结果，使肌红蛋白、 VGEF 和糖酵解酶 mRNA 水平增加，肌肉线粒体和毛细血管的密度增加，有利于运动成绩的提高。有研究发现，较长时间暴露于低氧状态下，在组织中氧供给和利用没有达到平衡之前，HIF-lmRNA 一直被表达，直至新的平衡建立，当新的平衡建立后，再给予更严重的低氧刺激，HIF-1mmRNA 水平又明显增加，说明 HIF-1 表达与低氧（或缺氧）的程度和时间有明显的依存关系。通过产生低氧反应基因而使体内的氧保持平衡状态是其中一种重要的应激适应机制。

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